來源頭條作者:愛美食的聶醫(yī)生

接上篇《川崎病該如何診斷》

川崎病（Kawasaki disease，KD）可引起心血管并發(fā)癥，尤其是冠狀動(dòng)脈異常(coronary artery abnormality, CAA)。而這些并發(fā)癥無論是急性期、還是遠(yuǎn)期都可帶來冠狀動(dòng)脈閉塞、心肌缺血，造成嚴(yán)重并發(fā)癥、甚至死亡。

那么我們該如何減少這種并發(fā)癥呢？

一，及早診斷川崎病（KD）

靜脈用免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIG)治療有效預(yù)防川崎病患者的冠狀動(dòng)脈異常，但已發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤的兒童不一定能受益于IVIG。因此盡早診斷川崎病很有意義。

就如上篇所述，我們依靠臨床征象來診斷KD。參考美國心臟病學(xué)會(huì)2017年診斷標(biāo)準(zhǔn)。

嘴唇紅斑并皸裂、草莓舌、或/并有口咽黏膜紅斑雙側(cè)球結(jié)膜非滲出性充血斑丘疹、紅斑或彌漫性紅皮病、多形性紅斑樣手掌或腳底發(fā)紅、手足水腫(急性期)，或者/并有甲周膜狀脫皮(恢復(fù)期)頸部淋巴結(jié)腫大(直徑≥1.5cm)，通常單側(cè)

典型的川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)為持續(xù)發(fā)熱≥5天，且上述5條里至少有4條。其中的「手掌或腳底發(fā)紅、手足水腫」持續(xù)有很好的提示意義。

如5條里有4條，且有「手掌或腳底發(fā)紅、手足水腫」持續(xù)存在則可在發(fā)熱4天即可肯定診斷川崎。有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生在排除了其他可能性的情況下，可以在發(fā)熱第3天就可開始治療。

這樣診斷可以更早診斷并及早干預(yù)。因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)冠脈異常的發(fā)生率比過去調(diào)研的數(shù)據(jù)更高。部分患者的冠狀動(dòng)脈在發(fā)病較早期就已經(jīng)發(fā)生冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，雖然有可能在后面出現(xiàn)冠脈內(nèi)徑回縮。

對(duì)于不典型的川崎病也要足夠警惕。尤其是要避免因?yàn)橛猩虾粑栏腥景Y狀就排除掉川崎病可能。即鼻塞、咳嗽、流涕等感冒或流感癥狀不能作為排除川崎病的依據(jù)。（相關(guān)討論見上一篇）

手掌發(fā)紅，參考1

足底發(fā)紅、腫脹，參考1

二，川崎病患者的危險(xiǎn)分層

IVIG治療是川崎病患者的重要手段。因?yàn)樗梢砸欢ǔ潭阮A(yù)防冠脈異常。但是，的確有部分患者存在IVIG抵抗現(xiàn)象。

根據(jù)日本學(xué)者的研究，應(yīng)該對(duì)所有川崎病患者做危險(xiǎn)分層。但是，美國的研究發(fā)現(xiàn)，美國兒童的危險(xiǎn)因素可能跟日本約有不同。而且，日本的研究結(jié)論也需要前瞻性驗(yàn)證。

來自中國的研究發(fā)現(xiàn),：日本的Kobayashi評(píng)分、Egami評(píng)分法并不太適合中國人。目前中國學(xué)者在深入研究，試圖建立起中國兒童的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分體系。

我們先一起參看Kobayashi評(píng)分：

鈉≤133mmol/L(2分)AST≥100IU/L(2分)C-反應(yīng)蛋白≥100mg/L（1分)中性粒細(xì)胞≥80%(2分）血小板計(jì)數(shù)≤300,000/mm3(1分)早期診斷，并在病程第4日或第4日前啟動(dòng)初始治療(2分)≤12月齡(1分)

一般針對(duì)針對(duì)Kobayashi評(píng)分≥5分的兒童啟動(dòng)「激素+IVIG」的治療方案。但也有主張Kobayashi評(píng)分≥3分即該啟動(dòng)。后者敏感性更高，但特異性較差。

中國研究者發(fā)現(xiàn)，Kobayashi評(píng)分里的①血鈉離子濃度、⑤血小板計(jì)數(shù)、⑥啟動(dòng)治療的時(shí)間----這3項(xiàng)并非中國兒童的高危因素。

我們急需來自中國自己人的高質(zhì)量研究

中國北京兒童醫(yī)院的付培培等研究建立了這樣的積分體系：

皮疹，1分;肛周脫屑，1分;初始治療≤4 d，2分;CＲP ≥8mg /L，2分;（CRP即C-反應(yīng)蛋白）中性粒百分比≥80%，2分。

他們把積分≥4分作為切值；部分中國研究者驗(yàn)證后認(rèn)為其效能比日本的更好。

來自中國上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院的朱丹穎等的研究，他們建立這樣的評(píng)分體系：

CRP>10 mg/LNLR>2.469、（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR；即中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值 ）LDH>255 U/L、（lactate dehydrogenase, LDH；即乳酸脫氫酶）ALBFDP>5 μg/ml、（(fibrin degradation products, FDP; 即纖維蛋白降解產(chǎn)物）

除最后的FDP賦分為1分外，其他都為2分。其切點(diǎn)定在了≥6分。該研究也還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

總的來說，這些危險(xiǎn)分層體系都需要更高質(zhì)量的研究來驗(yàn)證他們的效能。筆者建議大家可參看上述標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)權(quán)衡激素使用的利與弊后作出合理選擇。強(qiáng)調(diào)糖皮質(zhì)激素使用的副反應(yīng)不可忽視，但也不應(yīng)過分擔(dān)心。

19月大兒童冠脈病理圖。9月齡時(shí)罹患KD，10個(gè)月后死于冠心病。參考1

三，川崎病患者的初始治療

參考各國的最新指南，筆者建議所有診斷川崎病者（包括不典型川崎病病人）都應(yīng)同時(shí)使用IVIG+阿司匹林治療。目前并無很高質(zhì)量研究支持阿司匹林的益處。但基于多個(gè)相對(duì)可接受的研究證據(jù)支持目前的做法。

IVIG的方案是根據(jù)體重計(jì)算，單次每公斤體重2g/kg，輸注時(shí)間8-12小時(shí)。

阿司匹林每日30-50mg/kg，分4劑給予。但最大劑量是4g/d。

初始治療退熱的48小時(shí)后，阿司匹林劑量就可以進(jìn)一步降低到預(yù)防血栓的劑量。阿司匹林會(huì)持續(xù)4-6周。如發(fā)現(xiàn)有冠狀動(dòng)脈異常（CAA）則應(yīng)繼續(xù)服用阿司匹林。如沒有CAA則可以停用。

對(duì)于高危的川崎病患者可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療（危險(xiǎn)分層具體見上）。習(xí)慣的糖皮質(zhì)激素方案是：

根據(jù)體重計(jì)算，2mg/kg、1mg/kg和0.5mg/kg各治療5日；最開始的5天采用靜脈注射方案。如明顯好轉(zhuǎn)則可以改為口服方案。

通常來說，治療的24小時(shí)內(nèi)體溫會(huì)逐漸正常。一般兒童發(fā)熱不主張積極測體溫。但川崎病兒童的體溫稍增高也是高度提示。因此，應(yīng)每6小時(shí)測量1次患兒的口腔或直腸溫度，直至末次發(fā)熱后48小時(shí)。一旦兒童沒有下降至正常，或者下降后開始有上升超標(biāo)的跡象，即應(yīng)高度警惕。

對(duì)于初始治療反應(yīng)不佳，或者治療好轉(zhuǎn)后體溫再次上升者，應(yīng)該警惕IVIG抵抗可能。美國的專家主張?jiān)俅蜪VIG治療，而不是更早使用激素。這主要是擔(dān)心糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)。更早使用糖皮質(zhì)激素可能是日本、中國專家的習(xí)慣。這是基于糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)并沒有那么高的緣故。

筆者對(duì)此沒有傾向。建議治療的醫(yī)生應(yīng)跟家屬充分溝通后作出最符合病人價(jià)值與意愿的選擇。

如初始治療反應(yīng)不佳，抗腫瘤壞死因子治療是值得考慮的。但是必須提醒的是，目前并無高質(zhì)量研究證據(jù)支持。因此，該治療方案僅限于初始治療方案不佳者，而不應(yīng)擴(kuò)大適應(yīng)人群。

當(dāng)然，初始治療后仍有發(fā)熱還有其他可能。比如IVIG的治療副反應(yīng)，比如合并了其他感染，甚至原本誤診為川崎病，實(shí)際是其他風(fēng)濕性疾病等等。這些需要經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生做出恰當(dāng)判斷。

經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生很有價(jià)值

四，川崎病患者的遠(yuǎn)期管理

川崎病的主要并發(fā)癥為冠狀動(dòng)脈異常（CAA），CAA可能導(dǎo)致心肌缺血、心肌梗死和猝死。通常最先通過超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)。CAA的分類依據(jù)是Z值(根據(jù)體表面積校正的冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑)。

CAA位于心外膜冠狀動(dòng)脈，最常見于左前降支近端和右冠狀動(dòng)脈近端。按發(fā)生頻率依次為：左冠狀動(dòng)脈主干、冠狀動(dòng)脈回旋支、右冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端，以及冠狀動(dòng)脈后降支在右冠狀動(dòng)脈上的起始處。CAA好發(fā)于分支處，這提示了剪切應(yīng)力的病理學(xué)作用。

CAA可以呈囊狀、梭狀或膨脹狀(彌漫性擴(kuò)張且無節(jié)段性動(dòng)脈瘤)。其形狀和大小隨時(shí)間推移而演變。例如，最初表現(xiàn)為膨脹狀的動(dòng)脈瘤可在數(shù)周內(nèi)演變?yōu)楣?jié)段狀或珠狀。

除CAA外，川崎病還帶來非冠脈的其他血管受累、心肌收縮功能下降、瓣膜關(guān)閉不全、心包積液等等。

川崎病還可能增加遠(yuǎn)期的冠脈動(dòng)脈粥樣硬化。但從未發(fā)生過CAA的患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)很可能并不高于一般兒科人群。

6歲兒童的川崎病的冠狀動(dòng)脈造影圖，巨大冠狀動(dòng)脈瘤，參考6

磁共振呈像，白色箭頭所指冠狀動(dòng)脈瘤，參考1

建議所有的川崎病患者應(yīng)行：超聲心動(dòng)圖、心電圖檢查。如果超聲心動(dòng)圖不能充分顯示冠狀動(dòng)脈，則使用超高速計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影(computed tomographic angiography, CTA)、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)充分呈現(xiàn)冠狀動(dòng)脈樹。

通常在出院后第1-2周再次行超聲心動(dòng)圖檢查，之后再于第4-6周重復(fù)檢查一次。但如果CAA風(fēng)險(xiǎn)偏高，則應(yīng)行更高頻率的心臟超聲檢查。

根據(jù)CAA的情況選擇合理的抗血栓方案。

輕度增大冠脈：冠脈Z值為「2.5≤Z值＜5」使用低劑量阿司匹林。遲到冠脈大小恢復(fù)正常。中度增大冠脈：冠脈Z值「5≤Z值＜10」，那么基本需要終生服用阿司匹林。部分可能還需要聯(lián)合氯吡格雷（比如Z值大于7.5）。（注意，冠脈內(nèi)徑的絕對(duì)大小重度冠脈增大：冠脈Z值≥10，或者絕對(duì)大小≥8mm；除阿司匹林外，應(yīng)聯(lián)合低分子肝素或者華法林。除非回到中等大小。

目前還不確定新型直接口服抗凝劑的治療價(jià)值。因此，除了臨床研究外，不建議使用它們。

參考資料：

1，美國心臟病協(xié)會(huì)，《川崎病的診斷，治療和長期管理》，2017年版

2，陳麗琴，等.靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病的預(yù)測指標(biāo)及評(píng)分體系[J] .國際兒科學(xué)雜志, 2018,45(8) : 579-583. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2018.08.002

3，陳晶晶、劉亞黎，《Kobayashi 評(píng)分體系在中國川崎病患兒中的臨床應(yīng)用價(jià)值》，華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011年06期

4，F(xiàn)U P P，DU Z D，PAN Y S． Novel predictors of intravenous immunoglobulin resistance in Chinese children with Kawasaki disease［J］． Pediatr Infect Dis J，2013，32( 8) : e319 － e323．

5，朱丹穎, 宋思瑞, 張晗, 等. 川崎病丙種球蛋白無反應(yīng)評(píng)分模型的建立與研究 [J] . 國際兒科學(xué)雜志,2018,45( 7 ): 532-536,542. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2018.07.010

6，Nelson Textbook of Pediatrics（第21版）

7，Textbook of Pediatric Rheumatology（第7版）